Priljubljene Objave

Izbira Urednika - 2019

Depakin Chronosphere: navodila za uporabo zrnc

Opis, pomemben za 07.08.2014

  • Latinsko ime: Depakine Chronospere
  • Koda ATH: N03AG01
  • Aktivna sestavina: Valprojeva kislina (valproinska kislina)
  • Proizvajalec: Sanofi-Aventis Francija (Francija)

Depakine Chronosphere ima naslednje aktivne sestavine: valprojsko kislino, natrijevega valproata.

Pomožne sestavine zdravila: trdni parafin, koloidna voda iz silicijevega dioksida, glicerol dibegenat.

Farmakodinamika in farmakokinetika

Depakine Chronosphere je antiepileptično zdravilo, ki imapomirjevalopa tudi osrednje sproščanje mišic. Zdravilna učinkovina zdravila vpliva GABA-ergični sistem. Poveča koncentracijo GABA (gama-aminobutirne kisline) v CNS in aktivira GABA-ergični prenos.

Biološka uporabnost zdravila v krvi po peroralni uporabi je približno 100%. Vstopi v možgane in cerebrospinalno tekočino. Za začetek zdravljenja je minimalna serumska koncentracija zdravila 40–50 mg / l. Pri koncentraciji 200 mg / l je treba odmerek zmanjšati. Največja vsebnost v krvni plazmi je približno 7 ur.

Stalna koncentracija v plazmi se oblikuje 3-4 dni po uporabi. Visoka stopnja povezave s plazemskimi beljakovinami. Zdravilo se večinoma izloča z urinom. Vnos hrane ne vpliva na farmakokinetiko.

Indikacije za uporabo

Odraslim priporočamo, da jemljejo zdravilo Depakine Chronosphere za zdravljenje:

  • bipolarne afektivne motnje,
  • generalizirani epileptični napadi,
  • delni epileptični napadi.

Za otroke je zdravilo predpisano za zdravljenje delno in generalizirani epileptični napadi.

Poleg tega se uporablja kot preventiva pri visoki temperaturi, da se izogne ​​napadom, če je potrebno.

Neželeni učinki

Med uporabo Depakine Chronosphere se lahko pojavijo naslednji neželeni učinki:

  • genetske motnje: teratogenega tveganja,
  • s strani CNS: tresenje udov, zaspanost, ataksija,
  • s strani organi sluha: reverzibilna in ireverzibilna gluhost,
  • s strani GIT: bolečina v epigastričnabruhanje driska,
  • s strani kože: prehodna ali odvisna od odmerka alopecija,
  • s strani imunski sistem: alergijske reakcije, angioedem, sindrom izpuščaja z zdravilom eozinofilijo,
  • s strani psiho: razdražljivost, zmedenost, hiperaktivnost, t halucinacije,
  • s strani krvni in limfni sistem: trombocitopenijo, agranulocitozazmanjševanje koncentracije fibrinogen v krvi
  • s strani organe vida: diplopijo, nistagmus,
  • s strani genitalije: moška neplodnost
  • s strani presnovo: izolirana in zmerna hiperamonemija,
  • pogoste motnje: povečanje telesne mase.

Poleg tega so v redkih primerih ob jemanju zdravila možni:

  • pancitopenija,
  • levkopenija,
  • anemijo,
  • motnje hematopoeze v kostnem mozgu,
  • pankreatitis,
  • strupeno epidermalno nekroliza,
  • Stevens-Johnsonov sindrom,
  • multiformni eritem,
  • izpuščaj,
  • vaskulitis,
  • amenoreja,
  • dismenoreja,
  • ekstrapiramidne motnje
  • demenco,
  • enureza,
  • sindrom kršitve izločanja antidiuretskega hormona,
  • hiponatremija,
  • manjši periferni edemi,
  • poškodbe jeter,
  • spremembe vedenja, razpoloženja,
  • občutek utrujenosti
  • psihozo,
  • zaskrbljenost
  • depresije,
  • agresivnost
  • nenavadno vzburjenost
  • disartrija.

Preveliko odmerjanje

Prevelik odmerek zdravila je poln videza komaspremlja mišične hipotenzije, presnovna acidoza, hiporefleksijo, depresija dihanja. Obstajajo primeri intrakranialne hipertenzija in krče. Na splošno so lahko simptomi prevelikega odmerjanja različni. Z zelo velikimi odmerki je možna smrt.

V izrednih razmerah opravijo izpiranje želodca, podpora je učinkovita diurezaspremlja tudi delovanje srčno-žilnega in dihalnega sistema. V nekaterih primerih je učinkovita hemodialize in hemoperfuzijo.

Interakcija

Zdravilna učinkovina Depakin Chronosphere aktivira druge psihotropne droge s sočasno uporabo, zato morate odmerek prilagoditi, če je to potrebno.

Poleg tega Depakine Chronosphere poveča plazemske koncentracije Fenobarbital, Primidon, Zidovudin s povečanjem nekaterih njihovih učinkov, vključno s sedativi iz Fenobarbital. Zdravilo tudi zmanjša celotno koncentracijo v plazmi. Fenitoin.

Valproična kislina aktivira toksične učinke Karbamazepin in Lamotrigina. Priprave je treba jemati le pod strogim nadzorom specialista. Poleg tega Depakine Chronosphere zavira presnovo. Lamotrigin v jetrih in podaljša razpolovni čas za skoraj 2-krat.

Valprojska kislina zmanjša srednje vrednosti očistka. Felbamata in poveča hipotenzivni učinek Nimodipin.

Antiepileptična zdravila, ki inducirajo mikrosomske encime jeter, zmanjšajo vsebnost učinkovine Depakine Chronosphere v plazmi. Enak učinek je Felbamatev kombinaciji s tem zdravilom.

Združevanje ni zaželeno Meflokhin in valprojsko kislinodrugače verjetnost epileptičnega napada. Učinkovitost Depakine Chronosphere se zmanjša tudi s hkratno uporabo zdravila Hypericum in rifampicin. Njegova koncentracija, nasprotno, se poveča v kombinaciji z zdravili, ki so znana po visoki stopnji vezave na plazemske beljakovine. Serumska koncentracija zdravila se tudi poveča, če jo zaužijemo Cimetidin ali eritromicin.

Ne priporočamo kombiniranja Depakin Chronosphere z Carbapenem in Topiramat. Če se temu ni mogoče izogniti, je treba zdravilo jemati pod strogim nadzorom zdravnika.

Etanol in drugi potencialno hepatotoksičnih zdravil s povečanjem valprojske kisline hepatotoksični učinek zadnji. In v kombinaciji z Clonazepam morda večja resnost statusa odsotnosti.

Myelotoxic zdravila s hkratno uporabo z Depakine Chronosphere poveča tveganje za zatiranje kostnega mozga hematopoeze.

Oblika in sestava sproščanja

Dozirna oblika - granule s podaljšanim sproščanjem: voskaste, rahlo rumenkaste ali skoraj bele barve, lahko prosto tekoče, ki ne tvorijo aglomeratov [100, 250, 500, 750 in 1000 mg v vrečah triplastnega kompleksa (papir + aluminij + ionomerna smola), škatla s 30 ali 50 vrečami in navodila za uporabo Depakine Chronosphere].

  • Depakine Hronosphere 100 mg: natrijev valproat - 66,66 mg, valprojska kislina - 29,03 mg (skupaj 100 mg skupaj za natrijev valproat),
  • Depakin Hronosphere 250 mg: natrijev valproat - 166,76 mg, valprojska kislina - 72,61 mg (skupno 250 mg na natrijev valproat), t
  • Depakin Hronosphere 500 mg: natrijev valproat - 333,3 mg, valprojska kislina - 145,14 mg (skupno 500 mg na natrijev valproat), t
  • Depakine Hronosphere 750 mg: natrijev valproat - 500,06 mg, valprojska kislina - 217,75 mg (skupaj 750 mg za natrijev valproat),
  • Depakine Hronosphere 1000 mg: natrijev valproat - 666,6 mg, valprojska kislina - 290,27 mg (skupaj za natrijev valproat, skupno 1000 mg).

Pomožne sestavine (v zrncih 100/250/500/750/1000 mg): parafinski vosek - 101.26 / 253.32 / 506.31 / 759.64 / 1012.63 mg, glicerol dibehenat - 106.05 / 265, 3 / 530,25 / 795,55 / 1060,5 mg, koloidni silicijev dioksid, voda (dodan z razprševanjem po postopku hlajenja s taljenjem) - 0,7% štirih drugih komponent, 0,56% absorbira na granulah.

Farmakokinetika

Po zaužitju je biološka uporabnost valprojske kisline skoraj 100%. Sočasno uživanje hrane na farmakokinetiko Depakine Chronosphere ni prizadeto.

Največja koncentracija v plazmi (Cmaksa) zdravilo je opaziti približno 7 ur po jemanju Depakine Chronosphere.

V primerjavi z valprojsko kislino v obliki enterično obloženih tablet so zrnca v ekvivalentnih dozah označena z daljšo absorpcijo, podobno biološko uporabnostjo in bolj linearno povezavo med odmerkom in koncentracijo zdravila v plazmi (skupna koncentracija in koncentracija proste frakcije). Skupno Cmaks in Cmaks prosta frakcija je nižja (za približno 25%), vendar je relativno bolj stabilna faza plazemskih koncentracij platojev - od 4 do 14 ur po dajanju. Nivo fluktuacije plazemske koncentracije pri jemanju granul v primerjavi z enterično obloženimi tabletami se zmanjša za 2-krat, zaradi česar je zdravilo čez dan bolj enakomerno porazdeljeno v tkivih telesa.

Ravnotežna koncentracija valprojske kisline v krvnem serumu se med jemanjem Depakina Chronosphere doseže v 3–14 dneh.

Da bi dosegli terapevtski učinek, so serumske koncentracije zdravila običajno od 40 do 100 mg / l. Pri koncentracijah, večjih od 100 mg / l, se pričakuje povečanje pogostnosti in resnosti neželenih učinkov do razvoja zastrupitve.

Porazdelitev valprojske kisline je odvisna od starosti, povprečno 0,13–0,23 l / kg, za mlade pa 0,13–0,19 l / kg.

Za zdravilo je značilna visoka povezanost z beljakovinami plazme (predvsem albumin) - 90–95%, ki je odvisna od odmerka in se nasiči. Vezava na plazemske beljakovine je pri starejših in pri bolnikih z ledvično / jetrno insuficienco zmanjšana. Pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo se lahko koncentracija proste (terapevtsko aktivne) frakcije valprojske kisline poveča na 8,5–20%. Pri sočasni hipoproteinemiji se skupna koncentracija valprojske kisline (prosta + plazemsko vezana frakcija) ne sme spremeniti, lahko pa se zmanjša tudi zaradi povečanja presnove proste frakcije (ki ni vezana na beljakovine plazme).

Zdravilo vstopi v možgane in cerebrospinalno tekočino. Koncentracija v cerebrospinalni tekočini je približno 10% serumske ravni, t.j. je približno enaka koncentraciji proste frakcije valproinske kisline v krvnem serumu.

Zdravilo prodre v materino mleko. Pri ženskah, pri katerih je serum dosegel ravnovesno koncentracijo valprojske kisline, je v materinem mleku ugotovljeno do 10% koncentracije v serumu.

Valprojska kislina se presnavlja v jetrih z glukuronidacijo in omega, omega1- in beta-oksidacijo, zaradi česar nastane veliko število metabolitov (nameščenih je več kot 20). Metaboliti, ki so posledica omega-oksidacije, imajo hepatotoksični učinek.

Valprojska kislina ne inducira encimov citokroma P450, ker ne vpliva na stopnjo lastne presnove ali presnove drugih snovi (posredni antikoagulanti, progestogeni, estrogeni itd.).

Zdravilo se iz telesa izloča predvsem preko ledvic po konjugaciji z glukurono kislino in beta-oksidacijo.

Če se Depakin Chronosphere uporablja kot en izdelek, je razpolovna doba (T½) valprojska kislina je od 12 do 17 ur, če se uporablja v kombinaciji z antiepileptiki, ki inducirajo mikrosomske jetrne encime (npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, primidon), se plazemski očistek valprojske kisline poveča in razpolovni čas se zmanjša, količina teh sprememb je odvisna od stopnjo indukcije jetrnih mikrosomskih encimov z drugimi antiepileptičnimi zdravili.

Pri otrocih, starejših od 2 mesecev, T½ približno enako kot odrasli.

Pri bolnikih s sočasno boleznijo jeter se poveča T½ drog. Preveliko odmerjanje lahko poveča T½ do 30 ur, s pomočjo hemodialize se izloči le prosti valprojska kislina v krvi (5–10%).

Z naraščanjem porazdelitve valprojske kisline v tretjem trimesečju nosečnosti se poveča njegov jetrni in ledvični očistek. Tudi pri jemanju zdravila Depakine Chronosphere v konstantnem odmerku lahko to spremlja zmanjšanje serumskih koncentracij valprojske kisline. Tudi pri nosečnicah je možno spremeniti povezavo zdravila s plazemskimi beljakovinami, zaradi česar se lahko poveča serumska koncentracija proste terapevtsko aktivne frakcije.

Kontraindikacije

  • trombocitopenija, hemoragična diateza,
  • hude kršitve jeter ali trebušne slinavke,
  • jetrna porfirija,
  • akutni ali kronični hepatitis
  • hude bolezni jeter (zlasti zdravilnega hepatitisa) v anamnezi bolnika in njegovih sorodnikov, t
  • hudo okvaro jeter, ki se je razvila z uporabo valprojske kisline in povzročila smrt, v bližnjih sorodnikih bolnika,
  • ugotovljene kršitve cikla sečnine (ciklus sečnine),
  • diagnosticirane mitohondrijske bolezni, ki jih povzročajo mutacije jedrskega gena, ki kodira mitohondrijski γ-polimerazni encim (POLG), na primer Alpers-Huttenloherjev sindrom,
  • suma na bolezni, ki jih povzročajo pomanjkljivosti POLG pri otrocih, mlajših od 2 let,
  • sočasna uporaba zdravila Hypericum perforatum ali meflohina, t
  • otroci do 6 mesecev
  • posamezne preobčutljivosti na valprojsko kislino, natrijev valproat, valpromidu, valproat seminatrii ali katerokoli pomožno komponento zdravila.

Depakine Chronosphere je treba uporabljati zelo previdno v naslednjih primerih:

  • kongenitalne fermentopatije,
  • hipoproteinemija,
  • zatiranje hematopoeze v kostnem mozgu (trombocitopenija, levkopenija, anemija),
  • zgodovina jeter / trebušne slinavke, t
  • odpoved ledvic
  • pomanjkanje karnitina-palmitoil-transferaze (CPT) tipa II (povečano tveganje za rabdomiolizo), t
  • nosečnosti
  • sočasno dajanje več antikonvulzivov (zaradi povečanega tveganja za poškodbe jeter), t
  • hkratna uporaba zdravil, ki lahko zmanjšajo prag konvulzivne pripravljenosti ali izzovejo krče, kot so selektivni zaviralci prevzema serotonina (SSRI), derivati ​​butirofenona, derivati ​​fenotiazina, triciklični antidepresivi, tramadol, bupropion, klorokin (zaradi tveganja konvulzivnih napadov).
  • kombinirana uporaba zaviralcev monoaminooksidaze (MAO), benzodiazepinov, nevroleptikov, antidepresivov (učinki se lahko okrepijo), t
  • sočasna uporaba acetazolamida ali topiramata (obstaja tveganje za encefalopatijo), t
  • sočasno uporabo karbamazepina (njegovi toksični učinki se lahko povečajo, plazemska koncentracija valprojske kisline t
  • kombinirana uporaba naslednjih zdravil: posredni antikoagulanti, fenobarbital, fenitoin, primidon, felbamat, cimetidin, zidovudin, lamotrigin, nimodipin, eritromicin, rifampicin, karbapenemi, kolestiramin, zaviralci proteaz (lopinavir, nitrinfen, antimon; .

Način odmerjanja

Odmerek zdravila Depakine Chronosphere se vedno upošteva glede na količino natrijevega valproata.

Za zdravljenje maničnih epizod pri bipolarnih motnjah se odmerek Depakin Chronosphere prilagodi individualno (ob upoštevanju starosti in teže bolnika) in spremlja zdravnik. Na začetku zdravljenja je priporočeni dnevni odmerek 20 mg / kg. Če je mogoče, ga je treba hitro povečati na najmanjši odmerek, ki bo zagotovil želeni terapevtski učinek.

Podporni dnevni odmerek za bipolarne motnje se lahko spreminja v razponu od 1000 do 2000 mg.

Za preprečevanje maničnih stanj je priporočljivo uporabiti zdravilo v najmanjši učinkoviti dozi, ki jo zdravnik izbere za vsakega bolnika posebej.

Pri monoterapiji z epilepsijo se Depakin Chronosphere ponavadi predpisuje v začetnem odmerku 5–10 mg / kg s postopnim povečanjem odmerka 5 mg / kg vsakih 4-7 dni, dokler ni dosežen optimalni odmerek, ki pomaga preprečevati razvoj epilepsičnih napadov.

Povprečni dnevni odmerki za zdravljenje epilepsije:

  • otroci, mlajši od 14 let - 30 mg / kg,
  • mladostniki, stari 14-18 let - 25 mg / kg
  • odraslih, vključno s starejšimi bolniki (s telesno maso> 60 kg) - 20 mg / kg.

Zato priporočamo naslednje dnevne odmerke:

  • Otroci, stari 6–12 mesecev (telesna masa 7,5–10 kg) - 150–300 mg,
  • otroci od 1 do 3 let (10–15 kg) - 300–450 mg,
  • otroci od 3 do 6 let (15–25 kg) - 450–750 mg,
  • otroci od 7 do 14 let (25–40 kg) - 750–1200 mg,
  • mladostniki od 14 let (40–60 kg) - 1000–1500 mg,
  • odrasli (od 60 kg) - 1200–2100 mg.

Po potrebi se pod nadzorom koncentracije valprojske kisline v krvi poveča povprečni dnevni odmerek.

Polni terapevtski učinek Depakine Chronosphere se v nekaterih primerih razvije v 4–6 tednih, zato se pred tem obdobjem dnevni odmerek ne sme povečati nad priporočenim povprečjem. Poleg starosti in teže bolnika je treba upoštevati tudi širok razpon individualne občutljivosti na valprojsko kislino.

Jasna odvisnost terapevtskega učinka od dnevnega odmerka in koncentracije valprojske kisline v serumu ni bila ugotovljena, zato mora zdravnik izbrati optimalni odmerek, ki temelji predvsem na kliničnem odzivu bolnika. Določanje serumske koncentracije valprojske kisline se lahko uporablja poleg kliničnega opazovanja v primerih, ko je epilepsija neobvladljiva ali če se sumijo neželeni učinki. Odmerki so učinkoviti, pri katerih je serumska koncentracija valprojske kisline 40–100 mg / l. Pri koncentracijah, večjih od 100 mg / l, se lahko neželeni učinki povečajo, zato morate, če morate povečati odmerke za doseganje višjih serumskih koncentracij zdravila, skrbno oceniti pričakovane koristi in možna tveganja zastrupitve.

Serumska koncentracija valprojske kisline se določi pred prvim dajanjem zdravila Depakine Chronosphere tisti dan, ne sme presegati 100 mg / ml.

Posebni primeri

Pri prenašanju bolnika v zdravilo Depakine Chronosphere iz drugih farmacevtskih oblik zdravila Depakine, ki je omogočilo dobro kontrolo epilepsije, je treba ohraniti enak odmerek valprojske kisline.

Pri prehodu bolnika na zdravilo Depakine Chronosphere iz drugih antiepileptičnih zdravil je treba paziti. Spremembo zdravila je treba izvajati postopoma in doseči optimalni odmerek za približno 2 tedna. Istočasno se takoj zmanjša odmerek predhodno uporabljenega antiepileptičnega zdravila (zlasti fenobarbitala), vendar se postopno odvzame popolna prekinitev. Ta zdravila lahko reverzibilno inducirajo mikrosomske encime v jetrih, zato je treba v 4-6 tednih po popolni ukinitvi spremljati raven valprojske kisline v krvi in ​​po potrebi zmanjšati odmerek.

Če je treba v zdravilo Depakine Chronosphere dodati druga antiepileptična zdravila, je treba to storiti postopoma.

Zdravljenje otrok, mladostnic, žensk v rodni dobi in nosečnic bi se moralo začeti pod nadzorom specialista, ki ima izkušnje z zdravljenjem epilepsije in bipolarnih motenj. Depakin Kronosfera je predpisana le, če so druge vrste zdravljenja neučinkovite ali če jih bolniki slabo prenašajo. Z rednim nadzorom mora zdravnik ponovno oceniti ravnotežje med koristmi in tveganji. Depakin Chronosphere se prednostno uporablja kot monopreparacija v najmanjših učinkovitih odmerkih za te kategorije bolnikov. Med nosečnostjo se dnevni odmerek razdeli na dva odmerka.

Sestava in oblike sproščanja

Depacain Chronosphere je na voljo v več odmerkih po 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg in 1000 mg, pri čemer je razmerje aktivnih sestavin drugačno. Na valproat z valprojsko kislino so vključene naslednje masne frakcije: 66,66 + 29,03 mg, 166,76 + 72,61 mg, 333,3 + 145,14 mg, 500,06 + 217,75 mg, 666,6 + 290, 27 mg. V skladu z opisom:

  • Parafinska zmes
  • Glicerol
  • Si je koloiden.

Granulat, za katerega je značilna dolgotrajna izpostavljenost, svetlo rumena barva, prosto tekoča. V vrečki se ne opazijo aglomerati. Zdravilo je pakirano v večslojne vrečke. V notranjosti paketa lahko namestite 3 ali 5 pakiranj.

Zdravilne lastnosti

Zdravilo, ki ima izrazit antiepileptični, sproščujoč in pomirjevalni učinek.

Orodje lahko uporabite za različne vrste epilepsije.

Mehanizem delovanja temelji na specifičnem učinku valprojske kisline neposredno na GABAergični sistem, medtem ko se vsebnost GABA v osrednjem živčevju sama povečuje, povečuje pa se tudi GABAergični transport.

Indeks biološke uporabnosti valprojske kisline pri peroralni uporabi je skoraj 100%. Opozoriti je treba, da med hkratnim sprejemom hrane ni spremembe v farmakokinetičnem profilu zdravila.

Največjo koncentracijo valprojske kisline v plazmi po zaužitju zdravila opazujemo po 7 urah.

V primerjavi s tabletnimi oblikami zdravil (tablete, ki so obložene s posebno enterično prevlečeno lupino) so za iste odmerke Depakina značilne dolgotrajna absorpcija, medtem ko je indikator biološke uporabnosti enak, obstaja linearna korelacija med odmerki in plazemsko koncentracijo valproinske kisline. Najvišji plazemski indeks valprojske kisline in njegova prosta frakcija sta nizka (zmanjšana za skoraj 25%), stabilnost plazemske faze plazemske koncentracije pa je opaziti med 4 in 14 urami po aplikaciji. Fluktuacija plazemske koncentracije v primeru Depakine Chronosphere se zmanjša za polovico v primerjavi z obliko tablet, kar prispeva k enakomerni porazdelitvi Depakina v tkivih 24 ur.

Doseči ravnotežno koncentracijo za 3-14 dni.

Pogosto se učinkovitost zdravljenja kaže, ko se doseže serumski indikator valprojske kisline v razponu od 40 do 100 mg na 1 liter (lahko ga določimo pred uporabo prvega odmerka zdravila na dan). Če serumska raven zdravilne učinkovine preseže 100 mg na 1 liter, se lahko opaženi neželeni simptomi povečajo, zastrupitev ni izključena.

Volumen porazdelitve aktivne sestavine je odvisen od starostne skupine posameznika in je enak 0,13-0,23 l na 1 kg, pri mladih posameznikih je zabeležen v razponu od 0,13 do 0,19 l na 1 kg. Ker se velikost nihanj plazemske ravni med zdravljenjem zmanjša, je valprojska kislina v tkivih enakomerno porazdeljena 24 ur, če jo primerjamo z obliko zdravila s takojšnjim sproščanjem.

Vezava zdravilne učinkovine s plazemskimi beljakovinami doseže visoke vrednosti, odvisno od odmerka zdravila. Pri starejših osebah, pa tudi pri bolnikih, ki so odkrili bolezni ledvic in jeter, se njihova vezava na plazemske beljakovine zmanjša. Pri hudih boleznih ledvic se lahko koncentracija proste frakcije zdravilne učinkovine poveča z 8,5 na 20%. Pri diagnozi hipoproteinemije je možna sprememba celotne ravni valprojske kisline, vendar se lahko zmanjša tudi zaradi pospešene presnove proste frakcije.

Treba je omeniti, da aktivne snovi vstopajo neposredno v cerebrospinalno tekočino in se nahajajo v možganskem tkivu. Indikator aktivne komponente v tekočini je enak 10% kazalnika seruma, blizu je ravni proste frakcije valproinske kisline same v serumu.

Vsebnost zrnc vstopi v materino mleko, koncentracija je približno 10% tiste, ki je zabeležena neposredno v serumu.

V jetrih se pojavijo presnovne transformacije, glukuronidacija in številne oksidativne reakcije. Nastane več kot 20 metabolitov, po postopku omega-oksidacije pa so značilni hepatotoksični učinki.

Treba je opozoriti, da valprojska kislina nima inducirnega učinka na številne encime, ki so neposredno vključeni v presnovni sistem encimov družine P450. V primerjavi z drugimi zdravili, ki kažejo antiepileptično aktivnost, Depakin ne vpliva na hitrost lastnih presnovnih transformacij, kot tudi na stopnjo presnove drugih snovi (sintetičnih spolnih hormonov in posrednih antikoagulantov).

Izločanje presnovnih produktov poteka z udeležbo ledvic po konjugacijskem postopku neposredno z glukuronsko kislino in reakcijami beta-oksidacije.

Če se zdravilo uporablja med monoterapijo, obdobje polovične eliminacije ne presega 17 ur. Ob sočasni uporabi drugih antiepileptičnih zdravil, ki jih povzročajo jetrni mikrosomski encimi, se opazi povečanje plazemskega očistka zdravilne učinkovine Depakin, trajanje polovične eliminacijske dobe pa se zmanjša. Spremembe teh kazalnikov so odvisne predvsem od stopnje indukcije jetrnih mikrosomskih encimov z drugimi sredstvi z antiepileptično aktivnostjo.

Pri otrocih od 2 mesecev. Trajanje pol-izločitvenega obdobja skoraj sovpada z vrednostmi, opaženimi pri odraslih.

Pri osebah, ki trpijo za boleznimi jeter, se podaljšuje obdobje polovične eliminacije. Pri večjih odmerkih zdravil se ta indikator poveča na približno 30 ur, izključno proste frakcije zdravilne učinkovine pa so predmet hemodialize (približno 5-10%).

Farmakokinetične lastnosti med nosečnostjo

Z naraščanjem porazdelitve same valprojske kisline v tretjem trimesečju beležimo povečanje hitrosti čiščenja jeter in ledvičnega sistema. Tudi če se zdravilo jemlje v nespremenjenem odmerku, je možno znižanje koncentracije valprojske kisline v serumu. V nosečnosti tudi ni izključena kršitev vezave valprojske kisline s plazemskimi beljakovinami, saj lahko tak učinek povzroči povečanje serumske koncentracije proste aktivne frakcije.

Značilnosti uporabe drog

Depakine Chronosphere z odmerkom 100 mg se uporablja za zdravljenje majhnih otrok in dojenčkov.

Zdravilo v odmerku 1 g je predpisano za lajšanje epifišk pri odraslih.

Dokazano je, da jemlje predpisani dnevni odmerek za 1-2 p. Enkratna uporaba zdravil na dan je dovoljena le za kontorolirovannymi napadov.

Vsebino vreč je treba preliti po mehkem obroku ali zmešati s pijačami (segreti na sobno temperaturo). Ko se zdravilo popije, je treba steklo sprati in piti vodo, to pa je posledica dejstva, da se granule lahko prilepijo na površino skodelice ali stekla.

Pelete je treba takoj pogoltniti, brez predhodnega žvečenja. Razredčenega zdravila ne moremo shraniti za naslednji odmerek. Zdravila v zrncih se ne smejo dodajati mlečni zmesi, ker lahko granulat zamaši luknjo v bradavici. Najbolje je, da damo zdravilo v žlico, ki nadzoruje pretok zdravila.

Opozoriti je treba, da se granulat ne absorbira v sluznicah prebavil, izločanje presnovnih produktov se izvede z blatom neposredno po popolni sprostitvi glavne sestavine.

Uporaba med nosečnostjo, HB

Opozoriti je treba, da med nosečnostjo in dojenjem ne priporočamo jemanja tega zdravila. V primeru epifišk, potrditev epistatusa, nezadostne oskrbe s kisikom, lahko pride do smrti, to tveganje obstaja tako za žensko kot za otroka.

Tveganja, ki jih povzroča valproat

Obstajajo dokazi, da lahko pri jemanju zdravil na podlagi valproata diagnosticiramo motnje nastanka nevralne cevi (znaki spina bifide, razvoj mielomeningocele). V redkih primerih so diagnosticirali nerazvitost okončin in pojav obraza dysmorphism. Motnje v razvoju kardiovaskularnega sistema niso izključene.

Treba je omeniti, da se verjetnost različnih malformacij povečuje s kompleksno antiepileptično terapijo v primerjavi z monoterapijo z natrijevim valproatom. Težave nastanejo pri določanju vzroka in zapletov, ki nastajajo med intrauterinimi razvojnimi motnjami in drugimi dejavniki.

Uporaba drog je možna le v primeru, ko možne koristi anti-epileptičnega zdravljenja za nosečnico bistveno presegajo verjetna tveganja za otroka.

Potrebno je paziti na dejstvo, da med nosečnostjo z antiepileptičnim zdravljenjem ne smete končati z njegovo učinkovitostjo. Potrebno bo nadaljevati samostojno zdravljenje, prikazan bo sprejem optimalnega dnevnega odmerka, ki ga jemljete večkrat.

Pri jemanju zdravila proti epilepsiji je mogoče predpisati uporabo zdravil na osnovi folne kisline, zaradi tega zdravljenja pa je mogoče zmanjšati verjetnost intrauterinih okvar, zlasti nastanek nevralne cevi. V tem primeru je potrebno izvesti antenatno spremljanje nevralne cevi in ​​drugih razvojnih patologij.

Otroška tveganja

Sprejem valproata lahko pri dojenčkih povzroči nastanek krvavitev na koži. Razvoj te patologije lahko sproži hipofibrinogenemija. Zabeleženi so bili primeri afibrinogenemije z visoko smrtnostjo. Možno je, da se to lahko sproži zaradi zmanjšanja števila faktorjev strjevanja.

Pri dojenčkih je treba spremljati raven celic trombocitov, spremljati pa je treba tudi fibrinogen v plazmi in faktor strjevanja krvi.

Dojenje

Aktivna sestavina prehaja v materino mleko v majhnih količinah. Po nekaterih poročilih je dojenje mogoče pri monoterapiji, pri čemer se upošteva varnostni profil.

Interakcije med zdravili

Aktivna sestavina zdravila ima aktivirni učinek na psihotropna zdravila, potrebno je izvesti prilagoditev odmerka.

Z uporabo primidona, fenobarbitala in zidovudina so opazili povečanje njihove plazemske koncentracije in povečanje števila učinkov. Depakin lahko zmanjša raven zdravila v plazmi, kot je fenitoin.

Glede na karbamazepin in lamotrigin se zabeleži manifestacija njihovega toksičnega učinka. Možno sočasno jemanje teh zdravil pod stalnim nadzorom zdravnika. Poleg tega Depakin prispeva k zmanjšanju hitrosti presnovnih transformacij lamotrigina v jetrnih celicah, medtem ko polovično izločanje povečuje za 50%.

Med zdravljenjem se zmanjša očistek takega zdravila kot felbamat, hipotenzivni učinek nimodipina pa se poveča.

Druge vrste zdravil z antiepileptičnim delovanjem, kot tudi tiste, ki inducirajo mikrosomske encime v jetrih, zmanjšajo raven zdravila Depakine v plazmi. Enak učinek opazimo pri sočasni uporabi felbamata.

Ne jemljite meflokina z valprojsko kislino, ker se tveganje za razvoj epileptičnega napada poveča. Upoštevati je treba, da se učinkovitost zdravljenja zmanjša pri uporabi zdravil na osnovi zdravila Hypericum in rifampicina.

Pri jemanju zdravil opazimo povečanje koncentracije valprojske kisline v plazmi, za katero je značilen visok indikator vezave na plazemske beljakovine. Serumske vrednosti zdravil se povečajo z uporabo eritromicina in tudi s cimetidinom.

Kombinirane uporabe topiramata in karbapenemskih učinkovin se ne sme izvajati.

Zdravila, ki vsebujejo etanol, kot tudi zdravila z hepatotoksičnim učinkom povečajo hepatotoksičnost valprojske kisline. Sprejem klonazepama lahko okrepi manifestacijo absansnega statusa.

Sprejem alkoholnih pijač med zdravljenjem je kontraindiciran.

Mielotoksična zdravila povečujejo verjetnost inhibicije hematopoeze v kostnem mozgu.

Upoštevati je treba, da lahko med kompleksno antikonvulzivno terapijo ali hkratno uporabo benzodiazepinov pride do hude zaspanosti.

Neželeni učinki in preveliko odmerjanje

Med zdravljenjem se lahko pojavijo več neželenih učinkov: t

  • Hemostaza, hematopoetski sistem: zaviranje hematopoeze v kostnem mozgu, razvoj trombocitopenije, zmanjšanje ravni fibrinogena in tudi agregacija celic trombocitov (razvija se hipokagulacija)
  • Občutljivi organi: nistagmus, motnje vidnega zaznavanja, pojav diplopije
  • Presnova: sprememba teže
  • Gastrointestinalni trakt: slabost in nagnjenje k bruhanju, driska, razvoj hepatitisa, znaki gastralgije, v redkih primerih - pankreatitis, pojav zaprtja
  • Pojav alergij: izpuščaj, oteklina Kvrnke, razvoj fotosenzitivnosti, patogeni eksudativni eritem
  • CNS: razvoj tremorja, vedenjske motnje, sprememba razpoloženja, znaki ataksije, padanje v komo, stupor, povečana zaspanost, encefalopatija, razvoj dizartrije, enureza
  • Endokrini sistem: razvoj dismenoreje, povečanje velikosti mlečnih žlez, manifestacija galaktoreje, pojav sekundarne amenoreje
  • Laboratorijski kazalniki: povečana aktivnost jetrnih encimov, razvoj hiperglikemije, pojav znakov hiperbilirubinemije, hiperamonemija, manifestacija hiperkreatininemije
  • Drugo: pojav perifernih edemov, alopecija.

Med uporabo višjih odmerkov zdravil je lahko prisotna koma, razvoj mišične hipotenzije, depresija dihalne funkcije, pojav metabolne acidoze, znaki hiporefleksije. V številnih primerih se lahko pojavijo napadi, povečanje intrakranialnega tlaka. Pri znatnem presežku standardnega odmerka ni smrtno.

Priporočljivo je, da se izvaja čiščenje prebavil, vzdrževanje diureze, spremljanje delovanja srčno-žilnega sistema in dihalnega sistema. Zdravnik lahko predpiše hemoperfuzijo in hemodializo. Zdravljenje poteka v bolnišnici. V prihodnje boste morali spremljati stanje bolnika, spremljati laboratorijske parametre krvi.

Farmacevtski izdelki Torrent, Indija

Cena od 209 do 1465 rubljev.

Zdravilo, za katerega je značilno protikonvulzivno delovanje. Med uporabo se normalizira duševno stanje stav pri različnih vrstah epilepsije, kaže se sedativni učinek. Predpisana je za epilepsijo, otroške tik, febrilne konvulzije. Активный компонент представлен вальпроевой кислотой. Данный медикамент является аналогом Депакина ввиду наличия одного и того же действующего вещества. Выпускается лекарство в форме пилюль, сиропа.

Плюсы:

  • Высокая эффективность при вторично-генерализованных и парциальных припадках
  • Dobro prenaša
  • Lahko se dodeli otrokom od 3 let.

Slabosti:

  • Možne motnje delovanja ledvic
  • Kontraindicirana uporaba hepatitisa
  • Lahko povzroči razvoj dismenoreje
  • V ozadju zdravljenja se lahko razvije depresija.

Analogi Depakine Chronosphere

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 63 rubljev. Analogni cenejši za 616 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 87 rubljev. Analogni cenejši za 592 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 141 rubljev. Analogni cenejši za 538 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 153 rubljev. Analogni cenejši za 526 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 173 rubljev. Analogni cenejši za 506 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena je od 230 rubljev. Analogni cenejši za 449 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 233 rubljev. Analogni cenejši za 446 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 254 rubljev. Analogni cenejši za 425 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 263 rubljev. Analogni cenejši za 416 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 285 rubljev. Analogna je cenejša za 394 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 315 rubljev. Analogni cenejši za 364 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 369 rubljev. Analogni cenejši za 310 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 385 rubljev. Analogni cenejši za 294 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 398 rubljev. Analogni cenejši za 281 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 435 rubljev. Analogni cenejši za 244 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena je od 438 rubljev. Analogni cenejši za 241 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 479 rubljev. Analogni cenejši za 200 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 489 rubljev. Analogni cenejši za 190 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 635 rubljev. Analogni cenejši za 44 rubljev

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 959 rubljev. Analog je dražji pri 280 rubljih

Sorazmerno glede na indikacije

Cena od 1658 rubljev. Analogna je 979 rubljev dražja

Oblika, sestava in embalaža za izpust

Dolgo delujoče granule skoraj bele ali rahlo rumenkaste barve, voščene, lahko tekoče, brez tvorbe aglomeratov.

Pomožne snovi: trdni parafin - 1012,63 mg, glicerol dibehenat - 1060,5 mg, silicijev dioksid, koloidna voda *.

Troslojne vrečke (30) - kartonske škatle.
Troslojne vrečke (50) - kartonske škatle.

* - dodamo z razprševanjem po postopku hlajenja taline in izrazimo kot odstotek števila štirih drugih sestavin: 0,7% (približna količina absorbirana na žlezah: 0,56%).

Farmakološko delovanje

Antiepileptično zdravilo ima osrednji mišični relaksant in sedativni učinek.

Pokaže antiepileptično aktivnost pri različnih vrstah epilepsije. Zdi se, da je glavni mehanizem delovanja povezan z učinkom valprojske kisline na GABA-ergični sistem: poveča vsebnost GABA v centralnem živčnem sistemu in aktivira GABA-ergični prenos.

Depakine ® Chronosphere ™ je zrnca s podaljšanim delovanjem, ki zagotavlja enakomernejšo koncentracijo zdravila čez dan.

Farmakološke lastnosti

Farmakodinamika

Antiepileptično zdravilo, ki ima osrednji mišični relaksant in sedativni učinek.
Pokaže antiepileptično aktivnost pri različnih vrstah epilepsije.
Zdi se, da je glavni mehanizem delovanja povezan z učinki valprojske kisline na GABAergični sistem: povečuje vsebnost gama aminobutirne kisline (GABA) v centralnem živčnem sistemu (CNS) in aktivira GABAergični prenos.

Farmakokinetika
Absorpcija
Biološka uporabnost valprojske kisline pri peroralni uporabi je blizu 100%. Jedo ne vpliva na farmakokinetični profil zdravila.
Največja koncentracija valprojske kisline v krvni plazmi (Cmax) po jemanju zdravila Depakine ® Chronosphere v notranjosti je dosežena po približno 7 urah.
V primerjavi z enterično obloženo zdravilno obliko so za ekvivalentne odmerke Depakine® Chronosphere značilna daljša absorpcija, identična biološka uporabnost, bolj linearna korelacija med odmerki in koncentracijo valprojske kisline v plazmi (skupna koncentracija in koncentracija proste frakcije). Poleg tega sta Cmax in največja koncentracija proste frakcije valprojske kisline v plazmi nižja (zmanjšanje za približno 25%), vendar je plazemska koncentracija v plazmi relativno stabilnejša od 4 do 14 ur po dajanju, velikost nihanj v plazemskih koncentracijah pri jemanju zdravila Depakin ®. Kronosfera je prepolovljena v primerjavi z enterično obloženo zdravilno obliko, zaradi česar je valproična kislina bolj enakomerno porazdeljena v tkivih čez dan.
Z jemanjem zdravila se doseže ravnovesna koncentracija valprojske kisline v serumu v 3-14 dneh.
Običajno se določajo serumske koncentracije valprojske kisline, ki so 40–100 mg / l (300–700 μmol / l) (ugotovljene pred prvim odmerkom zdravila čez dan). Pri serumskih koncentracijah valprojske kisline, ki presegajo 100 mg / l, se pričakuje povečanje neželenih učinkov do razvoja zastrupitve.
Distribucija
Volumen porazdelitve je odvisen od starosti in je običajno 0,13-0,23 l / kg telesne mase ali pri mladih 0,13-0,19 l / kg telesne teže. V povezavi z zmanjšanjem obsega nihanj v plazemskih koncentracijah pri jemanju zdravila Depakine ® Chronosphere je valprojska kislina bolj enakomerno porazdeljena v tkivih čez dan v primerjavi z dozirno obliko valprojske kisline s takojšnjim sproščanjem.
Povezanost valprojske kisline s plazemskimi beljakovinami (pretežno z albuminom) je visoka (90-95%), odvisna od odmerka in nasičena. Pri starejših bolnikih, bolnikih z ledvično in jetrno insuficienco se zmanjša komunikacija s proteini plazme. Pri hudi odpovedi ledvic se lahko koncentracija proste (terapevtsko aktivne) frakcije valprojske kisline poveča na 8,5–20%.
Pri hipoproteinemiji se skupna koncentracija valprojske kisline (prosta + beljakovinsko vezana frakcija krvne plazme) morda ne spremeni, lahko pa se tudi zmanjša zaradi povečanja presnove valprojske kisline v prosti (ne plazemsko sorodni beljakovini).
Valprojska kislina prodre v cerebrospinalno tekočino in v možgane.
Koncentracija valprojeve kisline v cerebrospinalni tekočini je 10% ustrezne koncentracije v serumu, to je blizu koncentracije proste frakcije valproinske kisline v serumu.
Valprojska kislina prodre v materino mleko doječih mater. V stanju doseganja ravnotežne koncentracije valprojske kisline v serumu je njegova koncentracija v materinem mleku do 10% njegove koncentracije v serumu.
Presnova
Valprojska kislina se presnavlja v jetrih z glukuronidacijo, pa tudi z beta, omega-1 in omega-1 oksidacijo. Razkriti več kot 20 presnovkov, metaboliti po omega-oksidaciji imajo hepatotoksični učinek.
Valprojska kislina nima spodbujevalnega učinka na encime, ki so vključeni v presnovni sistem citokroma P450: za razliko od večine drugih antiepileptičnih zdravil, valprojska kislina ne vpliva na hitrost lastne presnove in na hitrost presnove drugih snovi, kot so estrogeni, progestogeni in indirektni. antikoagulanti.
Odstranitev
Valprojsko kislino prednostno izločajo ledvice po konjugaciji z glukuronsko kislino in beta-oksidacijo.
Pri uporabi monoterapije z valprojsko kislino je razpolovni čas 12-17 ur. V kombinaciji z antiepileptičnimi zdravili, ki inducirajo mikrosomske jetrne encime (kot so primidon, fenitoin, fenobarbital in karbamazepin), se plazemski očistek valprojske kisline poveča, razpolovni čas se zmanjša, stopnja njihove spremembe je odvisna od stopnje indukcije mikrosomskih jetrnih encimov z drugimi antiepilnimi zdravili.
Razpolovna doba pri otrocih, starejših od 2 mesecev, je blizu odmerku pri odraslih.
Pri bolnikih z boleznimi jeter se razpolovni čas valprojske kisline poveča.
V primeru prevelikega odmerjanja so opazili povečanje razpolovnega časa do 30 ur.
Samo prosti del valprojske kisline v krvi (5-10%) je podvržen hemodializi.
Značilnosti farmakokinetike med nosečnostjo
S povečanjem porazdelitve valprojske kisline v tretjem trimesečju nosečnosti se poveča njegovo ledvično in jetrno očistek. Kljub uporabi zdravila v stalnem odmerku je možno znižanje serumskih koncentracij valprojske kisline. Poleg tega se lahko med nosečnostjo povezava valprojske kisline s plazemskimi beljakovinami spremeni, kar lahko povzroči povečanje proste (terapevtsko aktivne) frakcije valprojske kisline v serumu.

Uporaba med nosečnostjo in med dojenjem

Nosečnost
Tveganje, povezano z razvojem epileptičnih napadov med nosečnostjo
Med nosečnostjo je lahko razvoj generaliziranih tonično-kloničnih epileptičnih napadov, status epilepticus z razvojem hipoksije posebno tveganje, tako za mater kot za plod, zaradi možnosti smrti. Tveganje, povezano z uporabo zdravila Depakine ® Kronosfera med nosečnostjo Eksperimentalne študije reproduktivne toksičnosti, izvedene na miših, podganah in kuncih, so pokazale prisotnost teratogenega delovanja valproinske kisline.
Prirojene malformacije
Razpoložljivi klinični podatki so pokazali večjo pojavnost majhnih in hudih malformacij, zlasti prirojenih okvar nevralne cevi, kraniofacijalnih deformacij, malformacij okončin in kardiovaskularnega sistema, hipospadije kot tudi več malformacij, ki vplivajo na različne organske sisteme pri otrocih, rojene pri materah, ki so jemale valprojsko kislino med nosečnostjo, v primerjavi s pogostnostjo jemanja več drugih antiepileptičnih zdravil med nosečnostjo. Tveganje prirojenih malformacij pri otrocih, ki so se rodile materam z epilepsijo, ki so med nosečnostjo prejemale monoterapijo z valprojsko kislino, je bilo približno 1,5, 2,3 in 3,7-krat večje od monoterapije s fenitoinom, karbamazepina, fenobarbitala in lamotrigina.
Podatki o meta-analizi, ki so vključevali registrske in kohortne študije, so pokazali, da je bila pogostnost prirojenih malformacij pri otrocih, ki so se rodile materam z epilepsijo, ki so med nosečnostjo prejemale monoterapijo z valprojsko kislino, 10,73% (95-odstotni interval zaupanja 8,16). - 13,29%). To tveganje je večje kot tveganje hudih prirojenih malformacij v splošni populaciji 2-3%. To tveganje je odvisno od odmerka, vendar ni mogoče določiti praga odmerka, pod katerim takšnega tveganja ni.
Duševne in fizične motnje
Dokazano je, da imajo lahko intrauterini učinki valprojske kisline neželene učinke na duševni in telesni razvoj otrok, izpostavljenih takim učinkom. Očitno je to tveganje odvisno od odmerka, vendar ni mogoče določiti praga odmerka, pod katerim takšnega tveganja ni. Točno gestacijsko obdobje za tveganje teh učinkov ni bilo ugotovljeno in tveganje med nosečnostjo ni izključeno.
Študije predšolskih otrok, ki so bile izpostavljene prenatalni valprojski kislini, so pokazale, da je do 30–40% teh otrok imelo zgodnje razvojne zamude (npr. Zakasnelo učenje spretnosti hoje in zakasnjenega razvoja govora) ter nižje intelektualne sposobnosti, slabe govorne sposobnosti (lastne sposobnosti) govora) in težave s pomnilnikom.
IQ (indeks IQ), določen pri otrocih, starih 6 let z anamnezo intrauterine izpostavljenosti valprojski kislini, je bil v povprečju za 7-10 točk nižji kot pri otrocih, izpostavljenih prenatalni izpostavljenosti drugim antiepileptičnim zdravilom. Čeprav ne moremo izključiti vloge drugih dejavnikov, ki lahko nezaželeno vplivajo na intelektualni razvoj otrok, izpostavljenih prenatalni valprojski kislini, je očitno, da je pri takšnih otrocih tveganje za intelektualno okvaro lahko neodvisno od matere.
Podatki o dolgoročnih rezultatih so omejeni.
Obstajajo dokazi, da imajo otroci, ki so bili izpostavljeni prenatalni valprojski kislini, večje tveganje za razvoj spektra avtističnih motenj (približno tri do petkratno povečanje tveganja), vključno z avtizmom v otroštvu. Omejeni dokazi kažejo, da imajo otroci, ki so bili izpostavljeni valprojski kislini v maternici, večjo verjetnost za razvoj pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnostne motnje (ADHD).
Tako monoterapija valprojske kisline kot kombinirana terapija z valprojsko kislino sta povezana z neugodnim izidom nosečnosti, vendar pa je glede na razpoložljive podatke kombinirano zdravljenje z antiepileptiki, vključno z valprojsko kislino, povezano z večjim tveganjem neželenega izida nosečnosti v primerjavi z monoterapijo z valproinsko kislino ( to pomeni, da je tveganje za razvoj motenj pri plodu manj z uporabo valprojske kisline v monoterapiji).
Dejavniki tveganja za malformacije ploda so: odmerek več kot 1000 mg / dan (vendar nižji odmerek ne izključuje tega tveganja) in kombinacija valprojske kisline z drugimi antikonvulzivi.
V povezavi z navedenim se Depakine ® Chronosphere ne sme uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, razen če je nujno potrebno, to pomeni, da se lahko uporablja v primerih, ko so druga antiepileptična zdravila neučinkovita ali če jih bolnik ne prenaša.
Vprašanje potrebe po uporabi zdravila Depakin ® Chronosphere ali možnost zavrnitve njegove uporabe je treba odločiti pred uporabo zdravila ali pregledati, če ženska, ki jemlje zdravilo Depakin ® Chronosphere, načrtuje nosečnost.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Depakine ® Chronosphere uporabljati učinkovite metode kontracepcije.
Ženske v rodni dobi morajo biti obveščene o tveganjih in koristih uporabe valprojske kisline med nosečnostjo.
Če ženska načrtuje nosečnost ali ji je diagnosticirana nosečnost, je treba ponovno ovrednotiti potrebo po zdravljenju z valprojsko kislino glede na indikacijo (glejte spodaj).

  • Pri prikazu bipolarne motnje je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z valprojsko kislino.
  • Ko je epilepsija indicirana, se vprašanje nadaljevanja zdravljenja z valprojsko kislino ali njenega preklica odpravi po ponovni oceni razmerja med koristmi in tveganji. Če se po ponovnem ovrednotenju razmerja med koristmi in tveganji zdravljenje z zdravilom Depakine ® Chronosphere še naprej nadaljuje med nosečnostjo, je priporočljivo, da se zdravilo uporablja v minimalnem učinkovitem dnevnem odmerku, razdeljenem v več odmerkov. Treba je opozoriti, da je med nosečnostjo bolj priporočljivo uporabljati dozirne oblike zdravila za podaljšano sproščanje kot druge dozirne oblike.
Če je mogoče, je treba še pred začetkom nosečnosti začeti s folno kislino (v odmerku 5 mg na dan), ker lahko folna kislina zmanjša tveganje za razvojne napake v nevralni cevi. Vendar pa trenutno razpoložljivi podatki ne potrjujejo njegovega profilaktičnega delovanja proti prirojenim malformacijam, ki nastanejo pod vplivom valprojske kisline. Za stalno (vključno v tretjem trimesečju nosečnosti) je treba izvesti posebno prenatalno diagnozo, vključno s podrobnim ultrazvokom, da bi odkrili morebitne malformacije nevralne cevi ali druge malformacije ploda.
Tveganje za novorojenčke

Poročali so o razvoju izoliranih primerov hemoragičnega sindroma pri novorojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo jemale valproinsko kislino.
Ta hemoragični sindrom je povezan s trombocitopenijo, hipofibrinogenemijo in / ali z zmanjšanjem vsebnosti drugih faktorjev strjevanja krvi. Poročali so tudi o razvoju afibrinogenemije, ki bi lahko bila usodna. Ta hemoragični sindrom je treba razlikovati od pomanjkanja vitamina K, ki ga povzročajo fenobarbital in drugi induktorji mikrosomalnih encimov jeter.
Zato je treba pri novorojenčkih, katerih matere so se med nosečnostjo zdravile z valprojsko kislino, opraviti koagulacijske teste (določiti število trombocitov v periferni krvi, koncentracijo fibrinogena v plazmi, koagulacijske faktorje in koagulogram). Poročali so o hipoglikemiji pri novorojenčkih, katerih matere so jemale valprojsko kislino v tretjem trimesečju nosečnosti.
Poročali so o primerih hipotiroidizma pri novorojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo jemale valproinsko kislino.
Novorojenčki, katerih matere so jemale valprojsko kislino v zadnjem trimesečju nosečnosti, lahko doživijo odtegnitveni sindrom (zlasti vznemirjenost, razdražljivost, hiperrefleksijo, tremor, hiperkinezijo, mišične motnje, tresenje, konvulzije in težave s hranjenjem).
Plodnost
V povezavi z možnostjo razvoja dismenoreje, amenoreje, policističnih jajčnikov, povečanja koncentracije testosterona v krvi je možno zmanjšanje plodnosti pri ženskah (glejte poglavje »Neželeni učinki«). Pri moških lahko valprojska kislina zmanjša gibljivost semenčic in zmanjša plodnost (glejte poglavje »Neželeni učinki«). Ugotovljeno je bilo, da so te motnje plodnosti reverzibilne po prenehanju zdravljenja.
Obdobje dojenja
Izločanje valprojske kisline v materino mleko je majhno, njegova koncentracija v mleku pa je 1-10% njegove koncentracije v krvnem serumu.
Klinični podatki o uporabi valprojske kisline med dojenjem so omejeni, zato uporaba zdravila v tem obdobju ni priporočljiva.
Na podlagi literature in nekaterih kliničnih izkušenj lahko dojite z monoterapijo z zdravilom Depakin® Chronosphere, vendar je treba upoštevati profil neželenih učinkov zdravila, zlasti hematološke motnje, ki jih povzroča.

Odmerjanje in uporaba

Režim odmerjanja za manične epizode pri bipolarnih motnjah
Zdravnik mora individualno izbrati in spremljati odmerek. Dnevni odmerek je treba določiti ob upoštevanju starosti in telesne mase bolnika.
Priporočeni začetni odmerek je 20 mg (v obliki natrijevega valproata) na kg telesne mase. Odmerek je treba čim prej povečati na najmanjši odmerek, ki zagotavlja želeni terapevtski učinek.
Priporočeni vzdrževalni odmerek za zdravljenje bipolarnih motenj je med 1000 mg in 2000 mg (v obliki natrijevega valproata) na dan. Odmerek je treba prilagoditi glede na individualni klinični odziv bolnika.
Za preprečevanje maničnih stanj je treba uporabiti individualno izbran minimalni klinično učinkovit odmerek.
Način odmerjanja za epilepsijo
Pri monoterapiji je začetni dnevni odmerek običajno 5–10 mg (v obliki natrijevega valproata) na kg telesne mase, nato pa se poveča za 5 mg / kg vsakih 4-7 dni, dokler ni dosežen optimalni odmerek, kar preprečuje pojav epilepsičnih napadov.
Povprečni dnevni odmerek:

  • za otroke (do 14 let) - 30 mg / kg telesne mase, t
  • za mladostnike, stare 14-18 let - 25 mg / kg telesne mase,
  • za odrasle in starejše bolnike (telesna masa od 60 kg in več) - 20 mg / kg telesne mase.
Zato so spodaj navedeni priporočeni dnevni odmerki.

Povprečni dnevni odmerek se lahko poveča pod nadzorom koncentracije valprojske kisline v krvi.
V nekaterih primerih se celoten terapevtski učinek valprojske kisline ne pojavi takoj, temveč se razvije v 4-6 tednih. Zato ne smete povečati dnevnega odmerka nad priporočenim povprečnim dnevnim odmerkom pred tem obdobjem.
Čeprav je dnevni odmerek določen glede na starost in telesno maso bolnika, je treba upoštevati širok razpon individualne občutljivosti na valprojsko kislino.
Jasna korelacija med dnevnim odmerkom, serumsko koncentracijo valprojske kisline in terapevtskim učinkom ni bila ugotovljena. Zato je treba optimalni odmerek zdravila izbrati predvsem na podlagi kliničnega odziva.
Določanje koncentracije valprojske kisline v serumu lahko služi kot dodatek k kliničnemu opazovanju v primerih, ko je epilepsija neobvladljiva ali če se pojavijo neželeni učinki. Običajno so učinkoviti odmerki, ki zagotavljajo serumske koncentracije valprojske kisline, ki znašajo 40-100 mg / l (300 - 700 µmol / l). Če je razumna potreba po doseganju višjih koncentracij v serumu, je treba skrbno pretehtati razmerje med pričakovanimi koristmi in tveganjem neželenih učinkov, še posebej odvisnih od odmerka, saj se pri serumskih koncentracijah valprojske kisline nad 100 mg / l pričakuje povečanje neželenih učinkov, dokler se ne razvije zastrupitev. Zato serumska koncentracija, določena pred jemanjem prvega odmerka na dan, ne sme presegati 100 mg / l.
Pri prehodu z dozirnih oblik zdravila Depakin® s takojšnjim sproščanjem ali s podaljšanim sproščanjem, ki dobro nadzorujejo epilepsijo, k Depakinu Chronosphere priporočamo, da nadaljujete z jemanjem enakega dnevnega odmerka.
Pri bolnikih, ki so že jemali antiepileptična zdravila, je treba prehod na jemanje zdravila Depakine ® Chronosphere izvajati postopoma, doseči optimalni odmerek zdravila v približno 2 tednih. Istočasno se odmerek prejšnjega antiepileptičnega zdravila, zlasti fenobarbitala, takoj zmanjša.
Če je bil predhodno sprejeti antiepileptični zdravilo prekinjen, ga je treba prekiniti postopoma.
Če je potrebno, je treba zdravljenje s kombinacijo valprojske kisline z drugimi antiepileptičnimi zdravili dodajati postopoma (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").
Ker lahko druga antiepileptična zdravila reverzibilno inducirajo mikrosomske encime v jetrih, je treba koncentracijo valprojske kisline v krvi spremljati 4-6 tednov po jemanju zadnjega odmerka teh antiepileptičnih zdravil in, če je potrebno (ko se zmanjša presnovni učinek teh zdravil), zmanjšati dnevni odmerek. Depakine ® Kronosfera.
Uporaba zdravila pri bolnikih posebnih skupin
Otroci in mladostniki, ženske z možnostjo rojstva in nosečnice
Zdravljenje z zdravilom Depakin® Chronosphere je treba začeti pod nadzorom specialista, ki ima izkušnje z zdravljenjem epilepsije in bipolarnih motenj. Zdravljenje je treba začeti le, če so druga zdravila neučinkovita ali jih bolnik ne prenaša (glejte poglavja "Posebna navodila", "Uporaba med nosečnostjo in med dojenjem"). Z rednim pregledom zdravljenja je treba skrbno ponovno oceniti ravnovesje med koristmi in tveganji. . Priporočljivo je uporabiti zdravila Depakine ® v monoterapiji in v najnižjih učinkovitih odmerkih in, če je mogoče, v dozirnih oblikah s podaljšanim sproščanjem. Med nosečnostjo je treba dnevni odmerek razdeliti na vsaj 2 posamezna odmerka.
Starejši bolniki
Čeprav imajo starejši bolniki spremembe v farmakokinetiki valprojske kisline, imajo omejen klinični pomen in je treba odmerek valprojske kisline pri starejših bolnikih izbrati v skladu z doseganjem zagotavljanja nadzora nad napadi epilepsije.
Okvara ledvic in / ali hipoprotein
Pri bolnikih z ledvično insuficienco in / ali hipoproteinemijo je treba upoštevati možnost povečanja koncentracije proste (terapevtsko aktivne) serumske frakcije valprojske kisline in, če je potrebno, zmanjšati odmerek valprojske kisline, pri čemer se osredotočiti na izbiro odmerka, predvsem na klinično sliko in ne na t skupna vsebnost valprojske kisline v serumu (prosta frakcija in frakcija, povezana z beljakovinami plazme, skupaj), da bi se izognili morebitnim napakam pri izbiri odmerka.
Način uporabe
Zdravilo se jemlje peroralno.
Vrečke Depakine ® Chronosphere 100 mg se uporabljajo samo pri otrocih in dojenčkih.
Vrečke Depakine ® Chronosphere 1000 mg se uporabljajo samo pri odraslih.
Priporočljivo je, da se dnevni odmerek vzame v enem ali dveh odmerkih, po možnosti med obrokom.
Uporaba ob istem času je možna z dobro nadzorovano epilepsijo.
Depakine ® Kronosfero nalijemo na površino hladne (ali sobne temperature) mehke hrane ali pijače (jogurt, pomarančni sok, sadni pire, itd.).
Depakine ® Kronosfera ne morem uporaba z vročo hrano ali pijačo (kot so juhe, kava, čaj itd.).
Depakine ® Kronosfere ni mogoče vlije v steklenico z bradavico, saj lahko zrnca zlepi luknjo za bradavico.
Če se Depakin® Chronosphere vzame s tekočino, je priporočljivo, da kozarec speremo z majhno količino vode in popijemo to vodo, ker se zrnca lahko prilepijo na steklo.
Mešanico je treba vedno pogoltniti brez žvečenja. Ne sme se shraniti za kasnejši vnos.

Posebna navodila

Predisponirajoči dejavniki
Klinične izkušnje kažejo, da so ogroženi bolniki bolniki, ki sočasno jemljejo več antiepileptikov, otroci, mlajši od treh let, s hudimi konvulzivnimi napadi, zlasti v ozadju možganske poškodbe, duševne zaostalosti in / ali prirojenih presnovnih ali degenerativnih bolezni, pri katerih bolniki hkrati prejemajo salicilate (ker se salicilati presnavljajo po isti presnovni poti kot valprojska kislina).
Po tretji starosti je tveganje za poškodbe jeter pomembno zmanjšano in se postopoma zmanjšuje, ko se bolnik stara. V večini primerov so se takšne poškodbe jeter pojavile v prvih 6 mesecih zdravljenja, najpogosteje med 2 in 12 tedni zdravljenja in običajno z valprojsko kislino, ki se uporablja kot del kombiniranega antiepileptičnega zdravljenja.
Simptomi sumijo na poškodbo jeter
Klinično opazovanje bolnikov je potrebno za zgodnjo diagnozo poškodbe jeter. Zlasti je treba paziti na pojav naslednjih simptomov, ki lahko nastopijo pred pojavom zlatenice, zlasti pri ogroženih bolnikih (glejte zgoraj): t

  • nespecifični simptomi, zlasti tisti, ki se nenadoma začnejo, kot so astenija, anoreksija, letargija, zaspanost, ki jih včasih spremljajo ponavljajoče bruhanje in bolečine v trebuhu,
  • nadaljevanje konvulzivnih napadov pri bolnikih z epilepsijo.
Bolnike ali njihove družine je treba opozoriti (kadar otroci uporabljajo zdravilo), da morajo o pojavu katerega od teh simptomov nemudoma obvestiti svojega zdravnika. Bolniki morajo nemudoma opraviti klinični pregled in laboratorijsko študijo o kazalcih delovanja jeter.
Razkritje

Funkcionalne teste jetrne funkcije je treba opraviti pred začetkom zdravljenja in nato redno v prvih 6 mesecih zdravljenja. Med običajnimi študijami so bile najbolj informativne študije, ki odražajo stanje beljakovinsko-sintetične funkcije jeter, zlasti opredelitev protrombinskega indeksa. Potrditev odstopanj od norme protrombinskega indeksa, še posebej v kombinaciji z odstopanjem od norme drugih laboratorijskih parametrov (znatno zmanjšanje vsebnosti fibrinogena in koagulacijskih faktorjev krvi, povečanje koncentracije bilirubina in povečanje aktivnosti jetrnih transaminaz) ter pojav drugih simptomov, ki kažejo na poškodbo jeter ( glej zgoraj), zahteva prekinitev uporabe zdravila Depakin ® Chronosphere. Kot previdnostni ukrep, če bolniki sočasno jemljejo salicilate, jih je treba ukiniti.
Pankreatitis
Obstajajo redki primeri hudega pankreatitisa pri otrocih in odraslih, ki so se razvili ne glede na starost in trajanje zdravljenja.
Opazili so več primerov hemoragičnega pankreatitisa s hitrim napredovanjem bolezni od prvih simptomov do smrti.
Otroci so izpostavljeni povečanemu tveganju za nastanek pankreatitisa, s povečevanjem starosti otroka pa se to tveganje zmanjšuje. Dejavniki tveganja za pankreatitis so lahko hudi napadi, nevrološke motnje ali antikonvulzivna terapija. Okvara jeter v kombinaciji s pankreatitisom poveča tveganje za smrt.
Bolnike, ki imajo hude bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje in / ali anoreksijo, je treba nemudoma pregledati. V primeru potrditve pankreatitisa, zlasti pri povečani aktivnosti encimov trebušne slinavke v krvi, je treba uporabo valprojske kisline prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.
Samomorilne misli in poskusi
Poročali so o pojavu samomorilnih misli in poskusih pri bolnikih, ki so jemali antiepileptična zdravila iz nekaterih razlogov. Meta-analiza randomiziranih, s placebom nadzorovanih antiepileptičnih študij je pokazala tudi povečanje tveganja za samomorilne misli in poskuse z 0,19% pri vseh bolnikih, ki jemljejo antiepileptična zdravila (vključno s povečanjem tega tveganja za 0,24% pri bolnikih, ki so jemali antiepileptična zdravila. epilepsijo) v primerjavi s pogostnostjo pri bolnikih, ki so jemali placebo. Mehanizem tega učinka ni znan.
Zato je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Depakin ® Chronosphere, nenehno nadzirati glede samomorilnih misli in poskusov, in če se pojavijo, je treba opraviti ustrezno zdravljenje. Bolnikom in njihovim skrbnikom svetujemo, če ima samomorilne misli ali poskuša nemudoma poiskati zdravnika.
Karbapenemi
Sočasna uporaba karbapenemov ni priporočljiva (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").
Bolniki z ugotovljeno ali domnevno mitohondrijsko boleznijo
Valprojska kislina lahko sproži ali poslabša manifestacije bolnikovih mitohondrijskih bolezni, ki jih povzročajo mutacije v mitohondrijski DNA, kot tudi jedrski gen, ki kodira mitohondrijski γ-polimerazni encim (POLG). Zlasti pri bolnikih s prirojenimi neurometaboličnimi sindromi, ki jih povzročajo mutacije gena, ki kodira γ-polimerazo (POLG), na primer pri bolnikih z Alpers-Huttenloherjevim sindromom, je bila večja incidenca akutne odpovedi jeter in smrtnih poškodb, povezanih z okvaro jeter, povezana. rezultatov Za bolnike, ki jih povzročajo okvare γ polimeraze, se lahko sumi pri bolnikih z družinsko anamnezo takšnih bolezni ali simptomov, ki sumijo na njihovo prisotnost, vključno z nepojasnjeno encefalopatijo, refraktorno epilepsijo (žariščno, mioklonično), epileptičnim statusom, duševno in telesno zaostalostjo, psihomotorično regresijo. aksonska senzomotorična nevropatija, miopatija, cerebelarna ataksija, oftalmoplegija ali zapletena migrena z vidno (okcipitalno) avro in drugimi. V skladu s sodobno klinično prakso je treba diagnozo takšnih bolezni testirati na mutacije gena polimeraze (POLG) (glejte poglavje »Kontraindikacije«).
Paradoksalno povečanje pogostosti in resnosti konvulzivnih napadov (vključno z razvojem epileptičnega statusa) ali pojava novih vrst napadov
Kot pri drugih antiepileptičnih zdravilih je bilo pri jemanju valprojske kisline pri nekaterih bolnikih, namesto da bi se izboljšalo, prišlo do reverzibilnega povečanja pogostosti in resnosti konvulzivnih napadov (vključno z razvojem epileptičnega stanja) ali pojava novih vrst napadov. V primeru povečanih napadov se morajo bolniki nemudoma posvetovati z zdravnikom (glejte poglavje »Neželeni učinki«).
Otroci in mladostniki, ženske z možnostjo rojstva in nosečnice

Opozorilo za bolnice

Če pride do nosečnosti, lahko valprojska kislina resno škoduje nerojenemu otroku. Med zdravljenjem vedno uporabljajte učinkovite kontracepcijske metode. Če nameravate zanositi ali zanositi, nemudoma obvestite svojega zdravnika.
Zdravila Depakine ® Chronosphere se ne sme uporabljati pri ženskah in mladostnikih, ženskah v rodni dobi in nosečnicah, razen če so alternativni načini zdravljenja neučinkoviti ali se ne prenašajo. Ta omejitev je povezana z velikim tveganjem za teratogene učinke in zmanjšanjem duševnega in telesnega razvoja pri otrocih, ki so bili utero izpostavljeni valprojski kislini. Razmerje med koristmi in tveganji je treba preceniti v naslednjih primerih: med rednim pregledom zdravljenja, ko dekle doseže puberteto in kot nujno zadevo v primeru načrtovanja ali pojava nosečnosti pri ženskah, ki jemljejo valproinsko kislino.
Med zdravljenjem z valprojsko kislino morajo ženske v rodni dobi uporabljati zanesljive metode kontracepcije in biti obveščene o tveganjih, povezanih z jemanjem zdravila Depakine ® Chronosphere med nosečnostjo (glejte poglavje "Uporaba med nosečnostjo in med dojenjem"). Da bi bolniku pomagali razumeti ta tveganja, mora zdravnik, ki predpiše valprojsko kislino, bolniku zagotoviti izčrpne informacije o tveganjih, povezanih z jemanjem zdravila Depakine ® Chronosphere med nosečnostjo.
В частности, врач, назначающий вальпроевую кислоту, должен удостовериться в том, что пациентка понимает:

  • naravo in obseg tveganj, povezanih z uporabo valprojske kisline med nosečnostjo, zlasti tveganja za teratogene učinke ter tveganja za motnje v duševnem in telesnem razvoju otroka, t
  • potrebo po uporabi učinkovite kontracepcije,
  • potrebo po rednem pregledu zdravljenja, t
  • potrebo po nujnem posvetovanju s svojim zdravnikom, če sumi, da je zanosila, ali če predlaga možnost zanositve.
Ženska, ki načrtuje nosečnost, mora vsekakor poskusiti, če je mogoče, preiti na alternativno zdravljenje, preden poskuša zanositi (glejte poglavje »Uporaba med nosečnostjo in med dojenjem«).
Zdravljenje z valprojsko kislino je treba nadaljevati šele, ko bo zdravnik z izkušnjami z zdravljenjem epilepsije in bipolarnih motenj ponovno ocenil ravnotežje med koristmi in tveganji zdravljenja zdravil za bolnika.
Otroci (informacije se nanašajo na farmacevtske oblike zdravila Depakine®, ki jih lahko jemljejo otroci, mlajši od treh let)


Pri otrocih, mlajših od treh let, če je potrebno, uporaba zdravila, je priporočljivo njegovo uporabo v monoterapiji in v priporočeni obliki za otroke. Hkrati je treba pred začetkom zdravljenja pretehtati razmerje med potencialnimi koristmi uporabe valprojske kisline in tveganjem za poškodbe jeter in razvoj pankreatitisa.
Pri otrocih, mlajših od 3 let, se je treba izogibati sočasni uporabi valprojske kisline in salicilatov zaradi nevarnosti strupenih učinkov na jetra.
Okvara ledvic


Morda bo potrebno zmanjšati odmerek valprojske kisline zaradi povečanja koncentracije njegove proste frakcije v serumu. Če plazemskih koncentracij valprojske kisline ni mogoče spremljati, je treba odmerek zdravila prilagoditi na podlagi kliničnega opazovanja bolnika.
Pomanjkanje encimov v ciklu karbamida (cikel sečnine)
Če sumite na pomanjkanje encima karbamidnega cikla, je uporaba valprojske kisline kontraindicirana. Pri teh bolnikih je bilo opisanih več primerov hiperamonemije s stuporjem ali komo. V teh primerih je treba pred zdravljenjem z valprojsko kislino opraviti študije presnove (glejte poglavje »Kontraindikacije«).
Pri otrocih z nepojasnjenimi gastrointestinalnimi simptomi (anoreksija, bruhanje, primeri citolize), letargija ali koma v anamnezi, duševna zaostalost ali družinska anamneza smrti novorojenca ali otroka, je treba pred začetkom zdravljenja z valprojsko kislino izvesti študije presnove, t določanje amonijaka (prisotnost amoniaka in njegovih spojin v krvi) na prazen želodec in po obroku (glejte poglavje "Kontraindikacije").
Bolniki s sistemskim eritematoznim lupusom
Čeprav je bilo dokazano, da so med zdravljenjem z zdravilom Depakin® Chronosphere izredno redki disfunkcije imunskega sistema, je treba primerjati potencialne koristi njegove uporabe z možnim tveganjem uporabe zdravila pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom.
Pridobivanje teže
Bolnike je treba opozoriti na tveganje za povečanje telesne mase na začetku zdravljenja, zato je treba sprejeti ukrepe, predvsem prehranske, da se ta pojav zmanjša na minimum.
Bolniki s sladkorno boleznijo
Glede na možne škodljive učinke valprojske kisline na trebušno slinavko je treba pri uporabi zdravila pri bolnikih s sladkorno boleznijo skrbno spremljati koncentracijo glukoze v krvi. V študiji urina za prisotnost ketonskih teles pri bolnikih s sladkorno boleznijo se lahko dobijo lažno pozitivni rezultati, ker se valprojska kislina izloča preko ledvic, delno v obliki ketonskih teles.
Bolniki, okuženi z virusom humane imunske pomanjkljivosti (HIV) t
V in vitro Ugotovili smo, da valprojska kislina stimulira replikacijo HIV pod določenimi poskusnimi pogoji. Klinični pomen tega dejstva, če obstaja, ni znan. Poleg tega pomembnost teh podatkov, pridobljenih v študijah, ni ugotovljena. in vitropri bolnikih, ki prejemajo maksimalno supresivno protiretrovirusno zdravljenje. Vendar je treba te podatke upoštevati pri interpretaciji rezultatov stalnega spremljanja virusne obremenitve pri bolnikih, okuženih s HIV, ki jemljejo valproinsko kislino.
Bolniki z obstoječim pomanjkanjem karnitina palmitoil transferaze (CPT) Tina II
Bolnike z obstoječim pomanjkanjem CPT tipa II je treba opozoriti na večje tveganje za razvoj rabdomiolize z valprojsko kislino.
Etanol
Med zdravljenjem z valprojsko kislino etanol ni priporočljiv.
Druga posebna navodila
Inertni matriks Depakine ® Chronosphere (pripravek s podaljšanim sproščanjem) se zaradi narave pomožnih snovi ne absorbira v prebavnem traktu, po sproščanju zdravilnih učinkovin pa se inertni matriks izloči z blatom.

Vpliv na sposobnost upravljanja vozil ali drugih potencialno nevarnih dejavnosti
Bolnike je treba opozoriti na tveganje zaspanosti, zlasti v primeru kombiniranega antikonvulzivnega zdravljenja ali s kombinacijo zdravila.
Depakine ® Kronosfera z benzodiazepini (glejte poglavje "Medsebojno delovanje z drugimi zdravili").

Uporaba med nosečnostjo in dojenjem

Zdravila Depakine ® Chronosphere ™ se ne sme uporabljati pri ženskah in mladostnikih, ženskah v rodni dobi in pri nosečnicah, razen v primerih, ko so druge oblike zdravljenja neučinkovite ali jih bolnik ne prenaša.

Pri ženskah, ki načrtujejo nosečnost, pred zanositvijo, je treba storiti vse, da se bolnika prenese na ustrezno alternativno zdravljenje, če je mogoče.

Tveganje, povezano z razvojem epileptičnih napadov med nosečnostjo. Med nosečnostjo je lahko razvoj generaliziranih tonično-kloničnih epileptičnih napadov, status epilepticus z razvojem hipoksije posebno tveganje, tako za mater kot za plod, zaradi možnosti smrti.

Tveganje, povezano z uporabo zdravila Depakine ® Chronosphere ™ med nosečnostjo. Eksperimentalne študije reproduktivne toksičnosti na miših, podganah in kuncih so pokazale prisotnost teratogenega delovanja valprojske kisline.

Prirojene malformacije. Razpoložljivi klinični podatki so pokazali večjo pojavnost majhnih in hudih malformacij, zlasti prirojenih okvar nevralne cevi, kraniofacijalnih deformacij, malformacij okončin in kardiovaskularnega sistema, hipospadije kot tudi več malformacij, ki vplivajo na različne organske sisteme pri otrocih. rojene pri materah, ki so jemale valprojsko kislino med nosečnostjo, v primerjavi s pogostnostjo jemanja več drugih antiepileptičnih zdravil med nosečnostjo. Tveganje prirojenih malformacij pri otrocih, ki so se rodile materam z epilepsijo, ki so med nosečnostjo prejemale monoterapijo z valproinsko kislino, je bilo približno 1,5, 2,3, 2,3 oziroma 3,7-krat večje od monoterapije s fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom in lamotriginom.

Podatki o meta-analizi, ki so vključevali registre in kohortne študije, so pokazali, da je bila pogostnost prirojenih deformacij pri otrocih, ki so se rodile materam z epilepsijo, ki so med nosečnostjo prejemale monoterapijo z valprojsko kislino, 10,73% (95% interval zaupanja 8,16-13,29). To tveganje je večje kot tveganje hudih prirojenih malformacij v splošni populaciji 2-3%. To tveganje je odvisno od odmerka. vendar ni mogoče določiti praga praga, pod katerim ni takšnega tveganja.

Duševne in fizične motnje

Dokazano je, da imajo lahko intrauterini učinki valprojske kisline neželene učinke na duševni in telesni razvoj otrok, izpostavljenih takim učinkom. Očitno je to tveganje odvisno od odmerka, vendar ni mogoče določiti praga odmerka, pod katerim takšnega tveganja ni. Točno gestacijsko obdobje za tveganje teh učinkov ni bilo ugotovljeno in tveganje med nosečnostjo ni izključeno. Študije predšolskih otrok, ki so bile izpostavljene prenatalni valprojski kislini, so pokazale, da je do 30–40% teh otrok imelo zgodnje razvojne zamude (npr. Zakasnelo učenje spretnosti hoje in zakasnjenega razvoja govora) ter nižje intelektualne sposobnosti, slabe govorne sposobnosti (lastne sposobnosti) govora) in težave s pomnilnikom.

IQ (IQ indeks), določen pri otrocih, starih 6 let z anamnezo intrauterine izpostavljenosti valproatu, je bil v povprečju za 7-10 točk nižji kot pri otrocih, izpostavljenih prenatalni izpostavljenosti drugim antiepileptičnim zdravilom. Čeprav ne moremo izključiti vloge drugih dejavnikov, ki lahko nezaželeno vplivajo na intelektualni razvoj otrok, izpostavljenih prenatalni valprojski kislini, je očitno, da je pri takšnih otrocih tveganje za intelektualno okvaro lahko neodvisno od matere.

Podatki o dolgoročnih rezultatih so omejeni.

Obstajajo dokazi, da imajo otroci, ki so bili izpostavljeni prenatalni valprojski kislini, povečano tveganje za razvoj motenj avtističnega spektra (približno trikratno povečanje tveganja), vključno z avtizmom v otroštvu (približno petkratno povečanje tveganja).

Omejeni dokazi kažejo, da imajo otroci, ki so bili izpostavljeni valprojski kislini v maternici, večjo verjetnost za razvoj pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnostne motnje (ADHD).

Monoterapija z valprojsko kislino in kombinirano zdravljenje z valprojsko kislino je povezana z neželenimi posledicami nosečnosti, vendar pa je glede na razpoložljive podatke kombinirano antiepileptično zdravljenje, vključno z valprojsko kislino, povezano z večjim tveganjem neželenih izidov nosečnosti v primerjavi z monoterapijo z valproinsko kislino ( tveganje za razvoj motenj pri plodu je manjše pri uporabi valprojske kisline, kadar se uporablja kot monoterapija.

Dejavniki tveganja za malformacije ploda so: odmerek več kot 1000 mg / dan (vendar nižji odmerek ne izključuje tega tveganja) in kombinacija valprojske kisline z drugimi antikonvulzivi.

V povezavi z zgoraj navedenim se Depakine ® Chronosphere ™ ne sme uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, razen če je nujno potrebno, tj. njegova uporaba je mogoča le v primerih, ko so druga antiepileptična zdravila neučinkovita ali če jih bolnik ne prenaša.

Vprašanje, ali je treba uporabiti zdravilo Depakin ® Chronosphere ™ ali možnost zavrnitve njegove uporabe, je treba določiti pred začetkom uporabe zdravila ali popraviti, če ženska, ki jemlje zdravilo Depakine ® Chronosphere ™, načrtuje nosečnost.

Ženske morajo biti obveščene o potrebi po načrtovanju nosečnosti in nadzoru nad potekom nosečnosti.

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom Depakine ® Chronosphere ™ uporabljati učinkovite kontracepcijske metode.

Ženske v rodni dobi morajo biti obveščene o tveganjih in koristih uporabe valprojske kisline med nosečnostjo.

Če ženska načrtuje nosečnost ali ji je diagnosticirana nosečnost, je treba ponovno ovrednotiti potrebo po zdravljenju z valprojsko kislino, odvisno od dokazov.

- Pri bipolarnih motnjah je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z valprojsko kislino.

- Ko je epilepsija indicirana, se vprašanje nadaljnjega zdravljenja z valprojsko kislino ali njeno prekinitvijo odpravi po ponovni oceni razmerja med koristmi in tveganji. Če je treba po ponovni oceni razmerja med koristjo in tveganjem zdravljenje z zdravilom Depakine ® Chronosphere ™ med nosečnostjo nadaljevati, je priporočljivo, da se zdravilo uporablja v minimalnem učinkovitem dnevnem odmerku, razdeljenem v več odmerkov. Treba je opozoriti, da je med nosečnostjo bolj priporočljivo uporabljati dozirne oblike zdravila za podaljšano sproščanje kot druge dozirne oblike.

Če je mogoče, je treba še pred začetkom nosečnosti začeti jemati folno kislino (v odmerku 5 mg / dan), ker je t folna kislina lahko zmanjša tveganje za okvaro nevralne cevi. Vendar pa trenutno razpoložljivi podatki ne potrjujejo njegovega profilaktičnega delovanja proti prirojenim malformacijam, ki nastanejo pod vplivom valprojske kisline.

Za stalno (vključno v tretjem trimesečju nosečnosti) je treba izvesti posebno prenatalno diagnozo, da se ugotovijo morebitne malformacije nevralne cevi ali druge malformacije ploda, vključno s podrobnim ultrazvokom.

Pred porodom. Pred porodom je treba opraviti koagulacijske teste, zlasti število trombocitov, koncentracijo fibrinogena in čas strjevanja krvi (APTT).

Tveganje za novorojenčke. Poročali so o razvoju izoliranih primerov hemoragičnega sindroma pri novorojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo jemale valproinsko kislino. Ta hemoragični sindrom je povezan s trombocitopenijo, hipofibrinogenemijo in / ali z zmanjšanjem vsebnosti drugih faktorjev strjevanja krvi. Poročali so tudi o razvoju afibrinogenemije, ki bi lahko bila usodna. Ta hemoragični sindrom je treba razlikovati od pomanjkanja vitamina K, ki ga povzročajo fenobarbital in drugi induktorji mikrosomalnih encimov jeter.

Zato je treba pri novorojenčkih, katerih matere so se med nosečnostjo zdravile z zdravili valprojske kisline, opraviti koagulacijske teste (določiti število trombocitov v periferni krvi, koncentracijo fibrinogena v plazmi, koagulacijske faktorje).

Interakcija z zdravili

Vpliv valprojske kisline na druga zdravila

Valprojska kislina lahko okrepi delovanje drugih. psihotropnih zdravil, kot so antipsihotiki, inhibitorji MAO, antidepresivi, benzodiazepini (Sočasno uporabo priporočamo skrbno medicinsko opazovanje in po potrebi prilagoditev odmerka).

Valprojska kislina ne vpliva na koncentracijo v serumu litij.

Valprojska kislina poveča koncentracijo fenobarbital v plazmi (zaradi zmanjšanja njegove presnove v jetrih), zato je možen razvoj pomirjevalnega učinka slednjega, zlasti pri otrocih. Zato je priporočljivo skrbno medicinsko opazovanje bolnika v prvih 15 dneh kombiniranega zdravljenja s takojšnjim zmanjšanjem odmerka fenobarbitala v primeru razvoja pomirjevalnega delovanja in, če je potrebno, določanje koncentracije fenobarbitala v plazmi.

Valprojska kislina poveča koncentracijo primidon v plazmi, ki vodi do povečanja neželenih učinkov (kot je sedativni učinek), pri daljšem zdravljenju ti simptomi izginejo. Priporočljivo je skrbno klinično opazovanje bolnika, zlasti na začetku kombiniranega zdravljenja, če je potrebno prilagoditi odmerek primidona.

Valprojska kislina znižuje skupno koncentracijo fenitoin v plazmi. Poleg tega valprojska kislina poveča koncentracijo proste fenitoinove frakcije z možnostjo simptomov prevelikega odmerjanja (valprojska kislina premakne fenitoin iz povezave z beljakovinami plazme in upočasni njegovo presnovo v jetrih). Zato je priporočljivo skrbno klinično opazovanje bolnika in določitev koncentracije fenitoina in njegove proste frakcije v krvi.

S hkratno uporabo valprojske kisline in. T karbamazepinaso poročali o pojavu kliničnih manifestacij toksičnosti karbamazepina, ker Valprojska kislina lahko okrepi toksične učinke karbamazepina. Priporočljivo je skrbno klinično opazovanje takih bolnikov, zlasti na začetku kombiniranega zdravljenja, po potrebi s korekcijo odmerka karbamazepina.

Valprojska kislina upočasni presnovo lamotrigin v jetrih in poveča T1/2 lamotrigina skoraj 2-krat. Ta interakcija lahko vodi do povečane toksičnosti lamotrigina, zlasti do razvoja hudih kožnih reakcij, vključno s toksično epidermalno nekrolizo. Zato priporočamo skrbno klinično opazovanje in po potrebi korekcijo (zmanjšanje) odmerka lamotrigina.

Valprojska kislina lahko zviša plazemske koncentracije zidovudina toksičnosti zidovudina.

Valprojska kislina lahko zniža srednjo vrednost očistka. felbamate za 16%.

Valprojska kislina lahko zniža plazemske koncentracije olanzapin.

Valproična kislina lahko poveča koncentracijo plazme rufinamid. To povečanje je odvisno od koncentracije valprojske kisline v krvi.Paziti je treba, zlasti pri otrocih, ker ta učinek je pri tej populaciji izrazitejši.

Valprojska kislina lahko povzroči zvišanje plazemske koncentracije. propofol. Pri sočasni uporabi z valprojsko kislino je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka propofola.

Krepitev hipotenzivnega učinka nimodipin (za peroralno dajanje in z ekstrapolacijo za parenteralno dajanje) zaradi povečanja njegove plazemske koncentracije (inhibicija presnove nimodipina z valprojsko kislino).

Skupna recepcija temozolomid z valprojsko kislino povzroči rahlo, vendar statistično pomembno zmanjšanje očistka temozolomida.

Vpliv drugih zdravil na valprojsko kislino

Antiepileptična zdravila, ki lahko inducirajo mikrosomske jetrne encime (vključno s fenitoinom, fenobarbitalom, karbamazepinom) koncentracijo valprojske kisline v plazmi. V primeru kombiniranega zdravljenja je treba odmerek valprojske kisline prilagoditi glede na klinični odziv in koncentracijo valprojske kisline v krvi.

Koncentracija metabolitov valprojske kisline v serumu se lahko poveča v primeru sočasne uporabe z fenitoin ali fenobarbital. Zato je treba stanje bolnikov, ki prejemajo te kombinacije, skrbno spremljati glede znakov in simptomov hiperamonemije Nekateri presnovki valprojske kisline lahko inhibirajo encimske cikluse karbamida (ciklus sečnine).

V kombinaciji felbamate in valprojska kislina očisti valprojsko kislino za 22-50% in se zato poveča koncentracija valprojske kisline v plazmi. Treba je spremljati plazemsko koncentracijo valprojske kisline.

Meflokhin pospešuje presnovo valprojske kisline in je sam lahko povzroči konvulzije, zato je možen razvoj epileptičnega napada z njihovo hkratno uporabo.

S hkratno uporabo valprojske kisline in. T zdravila Hypericum perforatum zmanjšanje antikonvulzivne učinkovitosti valprojske kisline.

V primeru sočasne uporabe valprojske kisline in. T zdravila z visoko in močno vezavo na plazemske beljakovine (acetilsalicilna kislina) lahko poveča koncentracijo proste frakcije valproinske kisline.

S hkratno uporabo valprojske kisline in. T posredni antikoagulanti (varfarin in drugi derivati ​​kumarina) potrebno je skrbno spremljanje INR in protrombinskega indeksa.

Koncentracija valprojske kisline v plazmi se lahko poveča s sočasno uporabo cimetidin ali eritromicin (zaradi upočasnjene presnove v jetrih).

Zmanjšanje koncentracije valprojske kisline v krvi ob sočasni uporabi z karbapenemi (panipenem, meropenem, imipenem): t V dveh dneh po skupnem zdravljenju so opazili zmanjšanje koncentracije valprojske kisline v plazmi za 60 do 100%, kar se je včasih povezalo z nastopom napadov. Sočasni uporabi karbapenemov pri bolnikih z izbranim odmerkom valprojske kisline se je treba izogibati, ker lahko hitro in hitro zmanjšajo koncentracijo valprojske kisline v plazmi. Če se ni mogoče izogniti zdravljenju s karbapenemi, je treba med zdravljenjem s karbapenemom in po njegovem umiku skrbno spremljati koncentracijo valprojske kisline v krvi.

Rifampicin lahko zmanjša koncentracijo valprojske kisline v krvi, kar vodi do izgube terapevtskega delovanja valprojske kisline. Zato bo morda treba povečati odmerek valprojske kisline ob sočasni uporabi rifampicina in po njeni prekinitvi.

Zaviralci proteaze, kot npr lopinavir, ritonavir, zmanjšajte koncentracijo valprojske kisline v plazmi s hkratno uporabo.

Kolestiramin lahko povzroči zmanjšanje koncentracij valprojske kisline v plazmi ob sočasni uporabi.

Hkratna uporaba valprojske kisline in. T topiramata ali acetazolamida spremlja encefalopatija in / ali hiperamonemija. Bolnike, ki prejemajo te kombinacije, je treba skrbno spremljati glede simptomov hiperamonemične encefalopatije.

Hkratna uporaba valprojske kisline in. T kvetiapin lahko poveča tveganje za razvoj nevtropenije / levkopenije.

Valprojska kislina nima sposobnosti induciranja jetrnih encimov, zato valprojska kislina ne zmanjša njene učinkovitosti. estrogen-progestogen pri ženskah, ki uporabljajo hormonsko kontracepcijo.

Ob sprejemu etanol in druga potencialno hepatotoksična zdravila istočasno z valprojsko kislino lahko poveča hepatotoksični učinek valprojske kisline.

Hkratna uporaba klonazepam V valprojski kislini lahko v posameznih primerih pride do večje resnosti odsotnosti.

S hkratno uporabo zdravil z mielotoksičnimi učinkiz valprojsko kislino poveča tveganje za hematopoezo v kostnem mozgu.

Oglejte si video: БОЖЕ, ЧТО ТВОРИТ Noone! КУПОЛ В ПЯТЕРЫХ И ПОПАДАНИЕ ТРЕМЯ СТРЕЛАМИ СРАЗУ! (September 2019).

Loading...